Выявление мутаций (полиморфизма) в системе гемостаза методом ПЦР

Выявление мутаций (полиморфизма) в системе гемостаза методом ПЦР (Лейденская мутация, мутация протромбина G20210A, мутация ингибитора активатора плазминогена - PAI-1, мутация метилентетрагидрофтолатредуктазы MTHFR).

В последние годы в связи с открытием ряда ранее неизвестных генетически обусловленных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу (Лейденская мутация, мутация протромбина, мутация ингибитора активатора плазминогена - PAI-1, мутация метилентетрагидрофтолатредуктазы MTHFR), стало возможным объяснение ранее необъяснимых случаев тромботических осложнений. Особенностью полиморфных вариантов данных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять. Патологические симптомы могут возникнуть при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств, образ жизни и т. д.). Выяснение этих дополнительных условий помогает эффективно предотвращать развитие заболеваний и их осложнений у носителей вариантных генов.

Основными мутациями имеющими высокое прогностическое значение являются следующие:

а) Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови.

Наличие Лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Оказалось, что многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями Лейденской мутации. При наличии у пациентки Лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приёма контрацептивов повышается в 30—50 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать. Тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. В США, например, предлагают обследовать на наличие Лейденской мутации всех пациентов, готовящихся к большим операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

Показания к анализу. Венозный тромбоз, развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте; рецидивирующий характер тромбоэмболизмов; сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, заместительная гормонотерапия, прием гормональных контрацептивов, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

б) Мутация протромбина G20210A.

При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с Лейденской мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с Лейденской мутацией (невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты).

Показания к анализу. Инфаркт миокарда, повышенный уровень протромбина крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе, преклонный возраст пациента, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, токсикоз, задержка развития плода, отслойка плаценты, пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.

в) Мутация ингибитора активатора плазминогена - PAI-1.

Ингибитор-1 активатора плазминогена ингибирует фибринолиз, а также является маркером воспаления. PAI -1 играет важную роль в процессе фибринолитического контроля при беременности как фактор маточно–плацентарной циркуляции. Дисбаланс маточно–плацентарного фибринолитического контроля в результате повышенной продукции PAI–1 связан не только с повышением уровня фибрина в маточных сосудах и снижением маточно–плацентарного кровотока, но также играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. Таким образом, повышенная продукция PAI–1 создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза и задержки внутриутробного роста плода.

Промоторный полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1 связан с повышением уровня PAI-1 и тромбоэмболизмом. У лиц – носителей гомозиготной формы 4G/4G-мутации отмечается повышение количества и функциональной активности тромбоцитов, и как следствие, снижение фибринолитической активности. В настоящее время гомозиготная форма 4G/4G гена PAI-1 обнаруживается у 82% - 85% женщин с привычным невынашиванием беременности. Повышение уровня PAI–1 возможно вследствие полиморфизма 4G/4G в гене PAI–1, при СПКЯ или метаболическом синдроме.

г) Мутация метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR.

Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша.

Показания к анализу. Повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия), сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда), атеросклероз, атеротромбоз. Антифосфолипидный синдром. Химиотерапия рака до или в процессе беременности. Семейная предрасположенность к осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода. Полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки. Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA. Цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями.